PANDAS sindrom

Što je sindrom PANDAS?

Sindrom PANDAS uključuje nekoliko važnih elemenata:

• opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP) i/ili poremećaje s pojavom tikova (Tourettov poremećaj, poremećaji s kroničnim motoričkim ili vokalni tikovi)
• početak u dječjoj dobi (između treće godine života i početka puberteta)
• nagli početak i epizodni tijek simptoma
• vremenska povezanost između infekcije beta-hemolitičkim streptokokom skupine A (BHS-A) te početka i/ili pogoršanja bolesti.
• neurološke abnormalnosti, poput motoričke hiperaktivnosti, koreiformnih pokreta ili tikova tijekom perioda pogoršanja.

Kako nastaje PANDAS sindrom?

Točan mehanizam nastanka PANDAS sindroma nije poznat, no u podlozi se nalazi hipoteza povezanosti streptokokne upale ždrijela (streptokokni faringitis) i/ili streptokokne infekcije kože kod "osjetljivog" domaćina, nakon čega slijedi abnormalni imunosni odgovor domaćina koji rezultira različitim manifestacijama na središnjem živčanom sustavu. Ova hipoteza još uvijek ne daje pojašnjenje zašto je u nekih bolesnika loš odgovor na profilaktičku primjenu i liječenje antibioticima i ili terapiju imuno-modulatorima. Više je poklonika hipoteze da prethodni streptokokni faringitis i abnormalni imunološki odgovor dovode do razvoja autoimune upale u kojoj protutijela usmjerena protiv streptokoknih antigena unakrsno reagiraju s antigenima u središnjem živčanom sustavu i drugim tkivima domaćina.

U svakom slučaju, djeca u dobi od 5 do 12 godina su češće izložena streptokoknim infekcijama te su sklonija stvaranju jačeg humoralnog imunosnog odgovora (stvaranju protutijela) te su stoga osjetljivija na pojavu autoimunih komplikacija od starijih adolescenata i odraslih. U starijih adolescenata i odraslih prisutna je bolja kontrola imunosnog odgovora, tj. imunosnih mehanizmima koji prigušuju proupalne procese, što je mogući razlog manje pojavnosti bolesti u ovim dobnim skupinama.

Epidemiologija PANDAS-a

Podaci o incidenciji (pojavnosti) i prevalenciji (rasprostranjenosti) sindroma PANDAS su nedostatni, ali se još uvijek smatra da se radi o rijetkoj bolesti. Unatoč tome, neki istraživači sugeriraju da bi se dijagnoza ovog sindroma mogla postaviti u više od 10 posto djece s OKP-om i tikovima. Inače, neuropsihijatrijski simptomi i streptokokne infekcije česti su u djece prije puberteta; tako se OKP javlja u 1 do 2 posto djece školske dobi, a povremeni motorički tikovi u čak 25 posto djece.

BHS-A je uzročnik u 15 do 30 posto svih slučajeva faringitisa djece u dobi 5 i 15 godina. U seriji od 50 bolesnika, prosječna dob početka bolesti bila je 6,3 godine za djecu s tikovima i 7,4 godine za djecu s OKP-om. Istraživanja su također pokazala kako je PANDAS znatno češći među dječacima i djecom s obiteljskom anamnezom reumatske groznice.

Klinička slika i tijek bolesti

Klinički tijek PANDAS-a karakteriziran je tzv. "pilastim" obrazacem pojavnosti, tj. razdobljima mirovanja simptoma i pogoršanjima s naglim početkom i postupnim poboljšanjem (tijekom nekoliko tjedana do mjeseci). Nagli nastup simptoma OKP-a ili tikova također je zabilježen u bolesnika bez PANDAS-a. Neuropsihijatrijska pogoršanja u djece s PANDAS-om započinju u vrijeme infekcije navedenim streptokokom ili tijekom jednog do dva tjedna nakon infekcije.

Dakle, kako je poznato da vrućica i drugi stresori bolesti pogoršavaju OKP/tikove, kako bi se zadovoljili kriteriji za PANDAS, pogoršanja bi trebala biti povezana s infekcijom BHS-om grupe A, dokumentiranom u kulturi ili serološki (npr. AST-O titar). Shodno tome se preporučuje ponavljanje briseva i kultura te seroloških testova u djece sa sumnjom na ponavljajuće epizode PANDAS-a da se isključe potencijalni nositelji streptokoka (kliconoštvo). Pacijente sa sumnjom na PANDAS treba redovito pratiti zbog ponovnog pojavljivanja OKP/tikova vezanih uz BHS-A infekcije, jer približno 50 posto bolesnika ima ponavljajuće epizode.

Postavljanje dijagnoze

Za postavljanje dijagnoze PANDAS-a ključna je procjena kliničara, tj. nisu dostupni dijagnostički testovi kojima se može isključiti ili potvrditi dijagnoza PANDAS-a. Drugim riječima, važno je posumnjati na dijagnozu PANDAS-a kod djece s naglim pojavom neuropsihijatrijskih simptoma (OKP) i tikovima, nedavnom streptokoknom infekcijom te remisijom simptoma na terapiji antibioticima.

Za dokaz streptokokne infekcije u bolesnika sa sumnjom na PANDAS potreban je pozitivan mikrobiološki nalaz obriska ždrijela ili kože na streptokoke ili pozitivan brzi test za antigene BHS-A na početku pogoršanja sindroma. U obzir kao dijagnostički kriterij također dolazi klinički značajan porast antistreptokoknih antitijela (anti-DNaze B kao ili AST-O titra) nakon pojave simptoma (nakon 4-6 tjedana). Titar anti-DNaze B povišen je u približno 80 posto slučajeva PANDAS-a, dok je AST-O titar povišen u 20 do 50 posto slučajeva bolesti.

Vremenski okvir glede vremenske povezanosti između infekcije s BHS-A i pojave simptoma OKP-a s ili bez tikova nije definiran. Razine protutijela na streptolizin O i DNazu B ostaju povišene nekoliko mjeseci nakon akutne infekcije, što otežava primjenjivost i interpretaciju vrijednosti povišenih titra s pojavom simptoma.

Vremenska povezanost simptoma i streptokokne infekcije jasnija je u bolesnika s pozitivnim kulturama obriska ždrijela u vrijeme nastanka neuropsihijatrijskih simptoma ili ako je došlo do poboljšanja neuropsihijatrijskih simptoma s primjenom antibiotske terapije. U bolesnika u kojih je svaki recidiv bio povezan s novom epizodom streptokokne gnojne angine, s dokazanom kulturom i ublažavanjem simptoma na primjenu antibiotske terapije, dijagnoza PANDAS-a je izvjesnija.

Diferencijalna dijagnoza

Glavna diferencijalno dijagnostička dvojba PANDAS-a i Sydenhamove koreje u djece s OKP-om i/ili tikovima te slučajnim interkurentnim epizodama streptokokne infekcije BHS-A ili u djece koji su kliconoše streptokoka skupine A. Sydenhamova korea je bolest karakterizirana poremećajima pokreta koje karakterizira korea, emocionalna labilnost i hipotonija (sniženi tonus mišića). Neuropsihijatrijske manifestacije (OKP, anksioznost, hiperaktivnost) se mogu također javiti i u bolesnika s Sydenhamovom korejom, što dodatno otežava razlučivanje ove dvije bolesti.

Neurološke abnormalnosti, poput motoričke hiperaktivnosti (npr. vrpoljenje, poteškoće pri ostajanju u određenom položaju), koreiformni pokreti (koji su izazvani u stresnim položajima, a nisu prisutni u mirovanju) ili tikovi tijekom pogoršanja, karakteristični su za bolesnike s PANDAS-om, dok brzi, neredoviti i nestereotipski trzaji koji su kontinuirani dok je pacijent budan, a poboljšavaju se ili nestaju u snu, sugeriraju na dijagnozu Sydenhamove koreje.

Liječenje bolesnika sa sindromom PANDAS

U liječenju i praćenju bolesnika s PANDAS-om uključen je multidisciplinarni tim (reumatolog, neuropedijatar, imunolog, psiholog, pedopsihijatar, otorinolaringolog). U standardnom liječenju djece s PANDAS-om provodi se terapija streptokokne infekcije te liječenje opsesivno-kompulzivnih poremećaja i/ili tikova.

Antibiotska terapija indicirana je za liječenje akutne streptokokne infekcije dijagnosticirane pozitivnom nalazom streptokoka u kulturi obriska ždrijela ili kože, ili pak brzim testom za dokaz antigena – bez obzira imaju li neuropsihijatrijske simptome ili ne. Antimikrobna terapija primjenjuje se kako bi se smanjila težina i trajanje bolesti, izbjegle komplikacije i smanjio rizik od prijenosa BHS-A. U liječenju infekcija uzrokovanih BHS-om preporučuje se penicilinski antibiotik kroz 10 dana, a potom cefalosporinski antibiotici. U bolesnika alergičnih na beta-laktamske antibiotike primjenjuje se azitromicin ili klindamicin.

Liječenje neuropsihijatrijskih simptoma ne smije se odgađati u očekivanju potvrde dijagnoze sindroma PANDAS. Neuropsihijatrijske manifestacije u djece s PANDAS-om liječe se standardnim psihofarmacima i bihevioralnom terapijama. Simptomi OKP-a u većine bolesnika smanjuju se na kombinacijsku liječenje farmakoterapijom (npr. selektivnim inhibitorom ponovnog unosa serotonina) s kognitivnom terapijom.

Od ostalih terapijskih opcija u liječenju bolesnika s PANDAS-om primjenjuje se tzv. imuno-modulacijska terapija, koja uključuju primjenu glukokortikoida, izmjenu plazme i primjenu intravenskih imunoglobulina (IVIG). Imunomodulacijska terapija indicirana je u liječenju djece koja imaju težu formu bolesti i/ili loš odgovor na standardno liječenje, a provodi se po preporuci užeg specijaliste imunologa ili reumatologa.

Tonzilektomija (operativno odstranjivanje krajnika) nije rutinski indicirana u djece s PANDAS-om. Zapravo preporučuje se indikaciju za zahvat temeljiti na uobičajenim kriterijima za izvođenje zahvata. Preporuka specijalista reumatologa / imunologa za tonzilektomijom može biti opravdana za pacijente s ozbiljnim simptomima koji ne reagiraju na standardno liječenje.

Prognoza i prevencija

Dugoročna prognoza djece koja ispunjavaju kriterije za PANDAS nije poznata. Nisu zabilježeni slučajevi karditisa (kao što se događa u bolesnika s Sydenhamovom korejom). Neprepoznati i neliječeni slučajevi PANDAS povezani su sa povećanim rizikom od progresije u dugotrajne, pa i doživotne opsesivno-kompulzivne poremećaje s/bez tikova, koji više nisu povezani s infekcijom BHS-A. Prepoznavanje epizode sentinel PANDAS-a i njezino brzo liječenje mogu utjecati na rizik recidiva i spriječiti progresiju bolesti što na kraju rezultira trajnim uništenjem moždanih stanica i trajnim invaliditetom s kroničnim OKP-om i tikovima.

​​Neki autori su mišljenja da profilaktička (preventivna) terapija antibioticima može spriječiti recidive PANDAS-a. Međutim, važno je anticipirati potencijalne štetne učinke profilaktičke antibiotske terapije uključujući proljev, pseudomembranozni kolitis, infekcije gljivama roda Candida i povećanje rizika razvoja rezistencije na antibiotike. U takvoj profilaksi se obično primjenjuje depo penicilin muskularno, amoksicilin oralno ili azitromicin oralno. Antibiotska profilaksa uglavnom se provodi tijekom jedne zimske sezone, kroz otprilike šest mjeseci. Profilaksa se prekida ako se OKP/tikovi ne poboljšaju na primijenjenu terapiju.