Melanom - rizici, rano otkrivanje i liječenje

Epidemiološke i kliničke značajke melanoma

Prema podacima Registra za rak Republike Hrvatske, učestalost melanoma se od 1998. do 2008. povećala za 149% kod muškaraca i 130% kod žena, dok je smrtnost od melanoma porasla za 50%. Zadnji zaokruženi podaci iz 2013. godine govore da u Republici Hrvatskoj od melanoma oboli 13,5 muškarca i 11,2 žena na 100 tisuća stanovnika. Nadalje, u Hrvatskoj je 2013. godine dijagnosticirano 527 novooboljelih od melanoma (278 muškaraca i 249 žena).

Treba naglasiti da se ranim otkrivanjem i liječenjem smrtnost od ove teške bolesti može znatno smanjiti. Naime, ukoliko se bolest otkrije u ranom stadiju, petogodišnje preživljenje iznosi i preko 90%, dok u kasnijim stadijima petogodišnje preživljenje pada na ispod 20%.

Uz to, liječenje bolesnika s uznapredovalim stadijem melanoma posljednjih je godina znatno napredovalo. Uporaba novih ciljanih lijekova i imunoterapije dovodi do sve duljeg preživljavanja bolesnika, a studije s kombinacijom navedenih lijekova ukazuju na daljnje poboljšanje rezultata liječenja i u ovome stadiju bolesti.

Međutim, unatoč suvremenim dostignućima u liječenju, prevencija i rano otkrivanje bolesti i dalje su od presudnog značenja za prognozu bolesti, a time i život bolesnika. Nakon postavljanja dijagnoze praćenje i inicijalno stupnjevanje ovisi o stadiju bolesti, a redoviti dermatološki pregledi su kod ovih bolesnika obično potrebni doživotno.

Shodno svemu navedenom, velika je važnost provođenja preventivnih pregleda populacije. Dijagnostička točnost povećana je i uporabom metode dermoskopije, koju danas koristi većina liječnika dermatologa koji se bave pigmentnim lezijama (madežima i melanomima).

Čimbenici rizika za nastanak melanoma

Rizičnih čimbenika za nastanak melanoma je više, a jedni od najvažnijih su izlaganje ultraljubičastom (UV) zračenju i opekline od sunca. Tu se posebno ističu kratkotrajno intenzivno izlaganje suncu i teške opekline (osobito u djetinjstvu). Svjetliji fototipovi kože također predstavljaju čimbenik rizika, a tu se osobito ističu crvenokose osobe s pjegama na koži.

Veliki je rizik i navika odlazaka u "salone za sunčanje" (solarije). Tako je studija Međunarodne agencije za istraživanje raka (The International Agency for Research on Cancer, ICR) utvrdila da izlaganje solariju prije 35. godine života povećava rizik za nastanak melanoma za 75%, a postoji i jaka povezanost između uporabe solarija i nastanka drugih zloćudnih tumora kože.

Na temelju takvih nalaza veliki broj zemalja je zabranio uporabu solarija za mlađe od 18 godina (poput Australije i nekih europskih zemalja), dok su neke države u potpunosti zabranile korištenje solarija (Brazil). Uz to, Svjetska zdravstvena organizacija klasificira uprabu solarija u prvu grupu karcinogena, što znači da potiču nastanak karcinoma u ljudi. Smatra se kako je ultraljubičasto zračenje solarija je jače od podnevnog sunca u Mediteranskim zemljama.

Pod rizikom su i osobe s većim brojem nevusa (madeža). Iako melanom u većini slučajeva nastaje de novo, smatra se da osobe s velikim brojem madeža (dakle više od pedeset) imaju pet puta veći rizik od osoba koje imaju manje od deset madeža. Za takve osobe je neophodno redovito odlaziti na pregled nevusa kako bi se pravovremeno otkrila bolest. Nadalje, osobe s podatkom o postojanju obiteljskog melanoma, a koje imaju veći broj madeža, imaju rizik za razvoj melanoma u rasponu od 10 do 50%.

Osobe koje su u stanju imunosupresije (snižen imunitet koji može nastati uslijed primjene određenih medicinskih postupaka ili lijekova, ili se može raditi o stečenoj pojavi) imaju tri puta veći rizik za nastanak melanoma. Danas se smatra da na nastanak melanoma ne utječu ozljede nevusa, kao ni nepotpuno uklanjanje nevusa.

Prevencija i rano otkrivanje melanoma

U prevenciji nastanka melanoma nužno je provoditi mjere fotozaštite koje obuhvaćaju sljedeće:

• izbjegavanje direktnog izlaganja sunčevom zračenju, osobito u doba najjače insolacije (između 10 i 17 sati)
• nošenje lagane odjeće
• korištenje sredstva za zaštitu od UVA i UVB zračenja koja se trebaju nanijeti u dovoljnoj količini (oko šest velikih žlica za zaštitu cijelog tijela u odrasle osobe). Također treba imati na umu da se sredstvo treba nanijeti oko pola sata prije izlaganja suncu, te da zaštitni sloj treba obnoviti svaka 2-3 sata, nakon plivanja (ukoliko se ne radi o vodootpornom sredstvu), kao i nakon brisanja kože ručnikom
• posebnu pažnju treba posvetiti zaštiti djece budući je njihova koža tanja i osjetljivija, a  opekline u djetinjstvu su posebno opasne za nastanak melanoma u kasnijoj dobi.
• nošenje odjeće s fotozaštitom sa zaštitnim faktorom (ultraviolet protection factor) većim od 30, što je dostupno i na hrvatskom tržištu te je osobito pogodno za zaštitu djece
• zaštita oči naočalama koje štite od UVA i UVB zraka

Vrlo je važno odlaziti i na redovite preglede madeža u specijalističke dermatološke ordinacije, gdje se obavljaju pregledi cijele kože uz korištenje metode dermoskopije. Pregledi cijele kože šest puta povećavaju mogućnost otkrivanja melanoma u odnosu na parcijalne preglede. Za osobe s multiplim, atipičnim madežima savjetuje se pregled uz fotodokumentaciju. Pregledi se najčešće obavljaju u vremenskim intervalima od 3 mjeseca do jednom godišnje.

Kada posumnjati na melanom i tipovi melanoma

Kod melanoma se u najvećem broju slučajeva radi o novonastaloj tvorbi (oko 75%), a u manjem broju (oko 25%) slučajeva o zloćudnoj pretvorbi unutar od ranije prisutnog nevusa. Obično se radi o crveno-smeđim ili plavičasto-crnim asimetričnim tumorima. Međutim, promjene mogu biti i bez pigmenta (tzv.  amelanotični melanomi), što posljedično otežava postavljanje dijagnoze. Predilekcijska mjesta kod žena su lice i noge, a kod muškaraca leđa.

Četiri su najčešća tipa melanoma:

1. površinsko šireći melanom (Superficial spreading melanoma, SSM)– najčešći je oblik melanoma i obično se nalazi na koži izloženoj sunčevim zrakama i za njega je karakteristično širenje po površini kože
2. lentigo maligna melanom (Lentigo maligna melanoma, LMM)– najčešće je smješten na licu, u vidu veće nepravilno pigmentirane lezije u kojoj s vremenom dolazi do pojave čvorića.
3. nodularni melanom (Melanoma nodulare, NM) – melanom u vidu čvorića koji ima u pravilu brži tijek bolesti i lošiju prognozu
4. akralni lentiginozni melanom (Acral lentiginous melanoma, ALM)– obično smješten u predjelu okrajina, često u predjelu nokta

Rjeđi oblici melanoma obuhvaćaju melanom sluznice, amelanotični melanom, dezmoplastični-neurotropni melanom, spitzodini melanom i polipoidni melanom.

Poseban oprez preporuča se kod madeža koji se mijenjaju (veličina, oblik, pojava više boja u madežima, neoštra ograničenost od okolne kože, krvarenje iz madeža, erozije, ulceracije, svrbež i bol u madežu), kod pojave novih pigmentnih lezija (osobito u osoba starijih od 40 godina života), kao i kod brzorastućih, krvarećih lezija. U slučaju pojave bilo koje od gore navedenih promjena potrebno se što prije javiti na specijalistički dermatološki pregled.

Liječenje ranog stadija melanoma

U ranom stadiju najbolji način liječenja predstavlja kirurško odstranjenje tumora u cijelosti. Sigurnosni rubovi ovise o stadiju bolesti i iznose od pola centimetra do dva centimetra. Biopsija limfnog čvora čuvara (sentinel limfnog čvora- SLN) je minimalno invazivni postupak za otkrivanje klinički nevidljivih metastaza u regionalnim limfnim čvorovima. Ne preporučuje se za primarne melanome tanje od 0,75 mm debljine, izuzev ako se debljina tumora ne može utvrditi sa sigurnošću.

S druge strane, nema smisla raditi SLN biopsiju kod bolesnika kod kojih su već prisutne udaljene metastaze, kao i opipljive ili ultrazvučno dokazane metastaze u regionalnim limfnim čvorovima. Radioterapija (zračenje) se može primijeniti kod lentiginoznog malignog melanoma, prije svega u situacijama kada je kirurško liječenje teško izvedivo zbog veličine i lokalizacije tumora ili dobi bolesnika.

Suvremeni terapijski pristup metastatskom melanomu

U liječenju bolesnika s metastatskim melanomom danas imamo na raspolaganju više postupaka. Kirurško liječenje metastatske bolesti se preporučuje kad se radi o solitarnim (pojedinačnim) metastazama koje se nalaze na mjestu dostupnom za kiruršku intervenciju.

S druge strane, nekirurško liječenje lokoregionalnih metastaza uključuje metode poput intratumorske primjene interleukina 2, lokalne primjene imunomodulatora (imikvimoda) te tvari koje su poznati kontaktni alergeni poput dinitroklorobenzena (DNCB). Elektrokemoterapija je kombinacija intralezijske primjene cistostika (cisplatine ili bleomicina), uz primjenu električnih pulsova. Nažalost, navedeni oblici liječenja nisu dostupni u Hrvatskoj.

Ciljana terapija u liječenju metastatskog melanoma obuhvaća primjenu BRAF inhibitora (vemurafenib, dabrafenib) u bolesnika s BRAF-pozitivnim tumorom. Prije primjene ove skupine lijekova u bolesnika se mora potvrditi da je tumor pozitivan na BRAF mutaciju V600. Nadalje, koriste se i MEK inhibitori, što sulijekovi koji inhibiraju djelovanje mitogen-aktivirajuće protein kinaze (poput lijeka trametiniba koji u monoterapiji ipak pokazuje slabije učinke od inhibitora BRAF). Kombinacija inhibitora BRAF-a i MEK-a u kliničkim studijama odgađa razvoj terapijske rezistencije na monoterapiju BRAF-a i poboljšavaju ukupno preživljenje bolesnika.

Imunoterapija obuhvaća primjenu ipilimumaba (monoklonsko protutijelo koje se veže za receptor CTLA-4 ili za jednu od kontrolnih imunoloških točaka), kao i anti-PD-1 inhibitora (također djeluju na kontrolne imunološke točke, poput pembrolizumaba i nivolumaba). Prednost imunoterapije je u tome što djeluju na bolest i kod BRAF-negativnih tumora, a mogu se primijeniti i nakon razvoja rezistencije na BRAF-inhibitore.

Što se tiče kemoterapije, treba naglasiti kako niti jedan od citostatika (dakarbazin, temozolamid, fotemustin)koji su ispitivani u studijama ne pokazuje statistički značajno produljenje života bolesnika. U Hrvatskoj se najviše primjenjuje dakarbazin. U svakom slučaju, u situaciji kad je nedostupan PD-1-inhibitor za BRAF-negativne tumore ili eventualno nakon progresije bolesti uz primjenu BRAF inhibitora, tada u obzir dolazi pokušati s liječenjem kemoterapijom.