Kolesterol i lijekovi

Sedam skupina lijekova

U ovom trenutku za liječenje hiperlipidemije, odnosno točnije, prevenciju i liječenje ateroskleroze imamo na raspolaganju sedam skupina lijekova:

1. inhibitori 3-hidroksi-metilglutaril-koenzim-A-reduktaze (HMG-CoA-reduktaza) – statini (fluvastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin)
2. fibrati (gemfibrozil, fenofibrat)
3. tvari koje vežu žučne kiseline: adsorbensi žučnih kiselina (AŽK) (kolestiramin, kolestipol)
4. nikotinska kiselina i njeni derivati (niacin, nikotinska kiselina)
5. inhibitori apsorpcije kolesterola (ezetimib)
6. inhibitori proproteinske konvertaze suptilizin/keksin tipa 9 tzv. PCSK9-inhibitori (evolokumab, akirokumab)
7. bependoična kiselina

Za svih sedam skupina lijekova, ali ne i za svaki od lijekova u skupini, dokazan je učinak na smanjenje infarkta miokarda i iznenadne smrti, a lijekovi su u različitim angiografskim studijama dokazali svoj učinak na regresiju aterosklerotskih promjena u krvnim žilama. Ipak, za skupinu statina postoje najpotpuniji i najkvalitetniji podaci iz kontroliranih kliničkih pokusa. Lijekovi ove skupine imaju najbolju podnošljivost i jednostavnu primjenu i doziranje što ih u sadašnjem trenutku čini lijekovima prvog izbora. 

Nikotinska kiselina i tvari koje vežu žučne kiseline u nekoliko su kliničkih ispitivanja dokazali učinak na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, ali je njihova primjena vezana uz probleme zbog nuspojava (npr. osjećaj vrućine i crvenilo kože uz primjenu nikotinske kiseline ili opstipacija u slučaju AŽK). Primjena fibrata je jednostavna, iskazuju učinak u usporenju napredovanja ateroskleroze te sprečavaju javljanje infarkta miokarda.

Statini

Statini se unutar skupine razlikuju s obzirom na učinkovitost smanjenja razine kolesterola u krvi. Temeljem eksperimentalnih i epidemioloških istraživanja, poželjno je postizanje nižih razina kolesterola u krvi, iako je analiza razine kolesterola i smanjenja javljanja kliničkih događanja u velikim kliničkim ispitivanjima statina donekle proturječna. Također, razlike između statina postoje i u njihovim dodatnim učincima (tzv. pleiotropni učinci) poput antitrombotskog ili antiproliferativnog učinka, a što je dokazano u laboratorijskim i kliničkim studijama.

Iako su ovi učinci statina potencijalno važni, rezultati postignuti u smanjenju kardiovaskularnih događaja u velikim kliničkim studijama značajniji su za kliničku praksu.

Trigliceridi i lipoproteini

Razina triglicerida u krvi iznad 10 mmol/L nastaje uglavnom zbog hilomikrona koji se izlučuju iz tankog crijeva, a uzrokovana je najčešće dijabetesom i pretjeranom konzumacijom alkoholnih pića. Hilomikronemija se vrlo teško liječi hipolipemicima jer ovi lijekovi imaju najbolji učinak pri razini triglicerida između 2 i 10 mmol/L. Stoga je u liječenju najvažnija dijeta uz zabranu alkohola. Veliki broj liječnika teško prihvaća ovu činjenicu budući da smatraju da su upravo lijekovi rezervirani za najteže slučajeve.

Statini, AŽK i nikotinska kiselina učinkovito smanjuju razinu LDL-kolesterola, dok je učinak fibrata ograničen. Najznatniji učinak na porast razine HDL-kolesterola iskazuju nikotinska kiselina i posebice fibrati, dok statini i AŽK imaju umjeren učinak. U miješanim hiperlipidemijama nije preporučljivo rabiti AŽK jer podižu razinu triglicerida, te njihova primjena u tom slučaju dolazi u obzir isključivo istodobno s fibratima. Određeni učinak na sniženje razine triglicerida iskazuju fibrati i nikotinska kiselina, a učinak statina je umjeren.

Izbor lijeka

AŽK se rabe u slučaju razine triglicerida niže od 2,0 mmol/L, a ako je razina viša primjenjuju se istodobno s fibratima ili nikotinskom kiselinom. Statini su lijekovi prvog izbora ako je razina triglicerida do 5,0 mmol/L, ako je između 5,0 i 10,0 mmol/L fibrati ili statini su lijekovi prvog izbora, dok nikotinska kiselina predstavlja alternativno liječenje. Kao što je ranije navedeno lijekovi nisu učinkoviti u slučaju razina triglicerida iznad 10,0 mmol/L. Smanjenje je moguće postići strogom dijetom, zabranom alkohola i ispravnim liječenjem šećerne bolesti primjenom inzulina. 

Inhibitor apsorpcije kolesterola iz tankog crijeva ezetimib najčešće se upotrebljava u kombinaciji sa statinima, u slučaju kada njihovom primjenom u monoterapiji nije moguće postizanje ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola. 

Kombinacije hipolipemičkih lijekova opravdane su te je, primjerice, ponekad u liječenju obiteljske hiperkolesterolemije potrebna istodobna primjena statina i AŽK, pa čak i trojna terapija s nikotinskom kiselinom za postizanje zadovoljavajuće razine LDL-kolesterola.

Monoklonska protutijela

PCSK9 je enzim uključen u metabolizam kolesterola i lipida, a nalazi se uglavnom u jetri, ali i tankom crijevu, bubrezima i centralnom živčanom sustavu. Nakon što se PCSK9 izluči iz stanice, veže se LDL-receptor na površini jetre i dovodi do njegove razgradnje u lizosomima. Smanjenje broja LDL-receptora na površini jetre dovodi do posljedičnog povećanja razine cirkulirajućeg LDL-kolesterola u plazmi.

Inhibicijom PCSK9 ne smanjuje se broj LDL receptora u jetri koji "čiste" plazmu od LDL-kolesterola te se snižava razina LDL-kolesterola u plazmi. Mehanizam kojim PCSK9 regulira degradaciju LDL-receptora nije u potpunosti razjašnjen, ali s pretpostavlja da uključuje i unutarstanične i izvanstanične puteve. 

Pokušano je nekoliko načina inhibicije PCSK9 u terapijske svrhe, a sada su registrirani i u uporabi lijekovi koji djeluju kao monoklonska protutijela. Alirokumab i evolokumab pripadaju skupini humanih monoklonskih IgG-protutijela proizvedenih tehnologijom rekombinantne DNA. U prosjeku snižavaju razinu LDL-kolesterola za 60 %, ali uz maksimalne doze visokopotentnih statina i ezetimib i do 85 %. Postoje dokazi u kliničkim ispitivanjima da ovo snižavanje razine kolesterola dovodi do manje kardiovaskularnih događaja. Glavna prepreka njihovoj široj uporabi je trenutna cijena jer su u mjesečnoj terapiji daleko najskuplji hipolipemični lijekovi, a problem može biti i u suradljivosti bolesnika jer se primjenjuju subkutanim injekcijama.

Novi lijekovi

Nedavno je registriran još jedan novi lijek za snižavanje razine kolesterola, a to je bempedoična kiselina. Registrirana je kao monokomponentni lijek ali i u fiksnoj kombinaciji sa ezetimidom.

Djeluje na inhibiciju adenozin-trifosfat-citrat-liaze (ACL) u jetri, enzima koji djeluje u lancu sinteze kolesterola neposredno prije HMG-CoA-reduktaze. To dovodi do smanjenja sinteze kolesterola u jetri, ali i sniženja razine LDL-kolesterola u plazmi povećanjem broja LDL-receptora. 

Kao monoterapija reducira razinu kolesterola za oko 20 %, a u kombinaciji s ezetimibom oko 35 %. Glavno mjesto u liječenju hiperlipidemija je u bolesnika koji ne toleriraju statine, a u tijeku je program kliničkih studija CLEAR u kome se ispituje djelovanje bempedoične kiseline na redukciju kardiovaskularnih događaja. 

Uz navedene registrirane lijekove, u tijeku su brojna ispitivanja hipolipemika baziranih na genetskom modificiranju stvaranja lipida raznim mehanizmima. Trebamo čekati njihov završetak i rezultate te buduće mjesto u prevenciji i terapiji kardiovaskularnih bolesti.

Smjernice

Postojeće smjernice Europskog kardiološkog društva, koje su ujedno i smjernice Hrvatskog kardiološkog društva, naglašavaju značenje sniženja razine LDL-kolesterola primarno lijekovima koji dovode do povećanja broja LDL-receptora (statini, ezetimib, PCSK9-inhibitori) te na taj način dovode do smanjenja razine cirkulirajućeg LDL-a. Ovo je dokazan način, u brojnim kliničkim studijama, smanjenja kardiovaskularnog rizika u odnosu na druge mehanizme redukcije razine lipida. Ipak, bolesnici s niskom razinom LDL-kolesterola a povećanom razinom VLDL-kolesterola mogu imati koristi od terapija koje reduciraju razinu triglicerida u plazmi. 

Optimalna terapija treba biti zasnovana na ukupnom kardiovaskularnom riziku. Kod bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom cilj je postići redukciju LDL-kolesterola za 50 % ili više u odnosu na ishodni, odnosno postići razinu <1,8 mmol/L, dok je kod bolesnika s vrlo visokim rizikom cilj također smanjiti razinu kolesterola za najmanje 50 % od ishodnog ili <1,4 mmol/L. 

Navedeno se postiže kombinacijom maksimalno tolerantnih doza visokopotentnih statina (atorvastatin, rosuvastatin) sa ezetimibom te često i dodatkom PSCK9 inhibitora. Posebno je ugrožena skupina bolesnika koji su recentno preboljeli akutni koronarni sindrom i gdje se dodatak PCSK9-inhibitora statinima i ezetimibu preporuča ako se s tom terapijom ne dostignu ciljne vrijednosti LDL-kolesterola nakon 4-6 tjedana liječenja. 

Zaključno, prema svim dosadašnjim podacima, kako iz kliničkih studija tako iz dobre kliničke prakse, sniženje razine LDL-kolesterola temeljeno je na redukciji kardiovaskularnog rizika, za što sada raspolažemo dobrim terapijskim mogućnostima koje treba adekvatno koristiti.